Формы выпуска: Таблетки
МНН: Лапатиниб
ФТГ: Противоопухолевое средство (протеинтирозин-киназы ингибитор)
Состав
Активное вещество: лапатиниба дитозилата моногидрат.
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 405 мг лапатиниба дитозилата моногидрат, что эквивалентно 250 мг лапатиниба.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон КЗО, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат; оболочка: Опадрай желтый YS-1-12524-A (гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), макрогол 400, полисорбат 80).
Описание: таблетки овальной формы, двояковыпуклые, желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой. Одна сторона таблетки гладкая, на другой выгравирована надпись «GS XJG».
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназы. КодАТХ: L01XE07.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Лапатиниб, 4-анилинохиназолин, — это ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы, связывающийся с EGFR (epidermal growth factor receptor; рецептор эпидермального фактора роста, ЕгbВ1) и HER2 (human epidermal growth factor receptor; рецептор эпидермального фактора роста человека, ЕгbВ2) рецепторами (Kiapp величины 3 нМ и 13 нМ, соответственно). Отличается от других обратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ЕгbВ1 и с ЕгbВ2 рецепторами (период диссоциации 50% лиганда из лиганд-рецепторного комплекса составляет не менее 300 мин). Лапатиниб ингибирует рост опухолевых клеток, вызванный ЕгbB, как invitro, так и в ряде моделей исследования на животных.
Комбинация лапатиниба и трастузумаба может проявлять взаимодополняющий механизм действия, а также обеспечивать неперекрещивающиеся механизмы преодоления резистентности. Ингибирующий эффект лапатиниба оценивался на обработанных трастузумабом клеточных линиях. Лапатиниб сохранял значительную активность invitro в отношении линий HER-2-амплифицированных опухолевых клеток, выбранных для долгосрочного роста в средах, содержащих трастузумаб, и действовал синергично с трастузумабом в данных линиях клеток.
Влияние пищи на экспозицию лапатиниба
Биодоступность лапатиниба и, следовательно, его концентрация в плазме увеличиваются при приеме пищи в зависимости от содержания пищи и времени ее приема. Прием лапатиниба через один час после еды приводит к увеличению системной экспозиции лапатиниба примерно в 2-3 раза, по сравнению с приемом за час до еды.
Фармакокинетика
Всасывание
Абсолютная биодоступность после приема внутрь точно не известна, однако является неполной и вариабельной. Коэффициент вариабельности площади под кривой «концентрация — время» (AUC) составляет около 70%. Определяется в системном кровотоке в среднем через 0,25 часа (диапазон 0-1,5 ч). Максимальная концентрация лапатиниба в плазме крови (Сmах) достигается примерно через 4 часа после приема.
Сmах в равновесном состоянии при ежедневном приеме 1250 мг составляет в среднем 2,43 (76%) мкг/мл, a AUC — 36,2 (79%) мкг × час/мл.
Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме одновременно с пищей. AUC возрастает примерно в 3 и 4 раза, Сmах — приблизительно в 2,5 и 3 раза выше при приеме с пищей с низким (5% жиров [500 калорий]) или высоким (50% жиров [1000 калорий]) содержанием жиров, соответственно, по сравнению с приемом лекарственного средства натощак. Системная экспозиция лапатиниба также зависит от времени назначения лекарственного средства по отношению к приему пищи. При приеме лапатиниба за один час до завтрака с низким содержанием жиров средние величины AUC приблизительно в 2 и 3 раза выше по сравнению с приемом лапатиниба через час после еды с низким или высоким содержанием жиров, соответственно.
Распределение
Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (более чем 99%) с альбумином и альфаткислым гликопротеином плазмы крови. Исследования invitro показали, что лапатиниб является субстратом для переносчиков BCRP (ABCG1) и р-гликопротеина (АВСВ1). Также invitro было продемонстрировано, что лапатиниб ингибирует эти эффлюксные переносчики, а также переносчик ОАТР 1В1 печеночного захвата в клинически значимых концентрациях (IC50 = 2,3 мкг/мл). Клиническое значение данных эффектов на фармакокинетику других лекарственных средств или фармакологическую активность других противораковых препаратов не известно.
Метаболизм
Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом изоферментами CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени изоферментами CYP2C19 и CYP2C8 с образованием различных окисленных метаболитов, ни один из которых не составляет более 14% дозы, обнаруживаемой в кале или 10% концентрации лапатиниба в плазме.
Лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует изоферменты CYP3A (Ki 0,6-2,3 мкг/мл) и CYP2C8 (0,3 мкг/мл) invitro.
Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 или ферменты UGT (величины IC50 invitro были не менее 6,9 мкг/мл).
Выведение
Период полувыведения (Т1/2) увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Равновесное состояние достигается через 6-7 суток приема, Т1/2 равновесного состояния составляет 24 часа. Лапатиниб в основном выводится с помощью CYP3A4/5. Частично выводится печенью.
В основном выводится кишечником — в среднем 27% (3-67%) в неизмененном виде, менее 2% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.
Пациенты с нарушением функции почек
Не проводилось отдельных исследований фармакокинетики лапатиниба у пациентов с почечной недостаточностью или пациентов, находящихся на гемодиализе. Имеющиеся данные позволяют предположить, что не требуется коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени.
Пациенты с нарушением функции печени
Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (n=8) и тяжелых (n=4) нарушениях функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью или более 9 баллов, соответственно), а также на 8 здоровых добровольцах в качестве группы контроля. AUC лапатиниба после приема однократной дозы 100 мг внутрь увеличивается на 56% и 85% у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени, соответственно. Лапатиниб следует с осторожностью применять у пациентов с печеночной недостаточностью.
Показания к применению
Тайверб показан для лечения взрослых пациенток с раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 (ЕгbВ2):в составе комбинированной терапии с капецитабином у пациенток с распространенным или метастатическим раком с прогрессированием после предшествующей терапии, включавшей антрациклины, таксаны и трастузумаб в соответствии со схемой лечения метастатических опухолей;в составе комбинированной терапии с трастузумабом у пациенток с метастатическим раком и негативным гормоно-рецепторным статусом с прогрессированием после предшествующей терапии трастузумабом в сочетании с химиотерапией;в составе комбинированной терапии с ингибитором ароматазы у женщин в постменопаузальном периоде с метастатическим раком и позитивным гормоно-рецепторным статусом, которым не показана химиотерапия. Пациенты в регистрационном исследовании не проходили предшествующее лечение трастузумабом или ингибитором ароматазы (см. раздел «Меры предосторожности»). Данных о сравнительной эффективности указанной комбинации и сочетанной терапии трастузумабом и ингибитором ароматазы не получено.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к лапатинибу или любому другому компоненту препарата.
Применение при беременности и грудном вскармливании
Данных о применении лапатиниба во время беременности недостаточно. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека не известен.
Тайверб не следует применять во время беременности за исключением случаев, когда это явно необходимо. Женщины детородного возраста должны быть предупреждены о необходимости использования эффективной контрацепции (методы, при использовании которых вероятность наступления беременности менее 1%) в период лечения лапатинибом, а также в течение не менее 5 дней после приема последней дозы препарата.
Безопасность Тайверба во время грудного вскармливания не установлена. Неизвестно, выводится ли лапатиниб в грудное молоко. У детенышей крыс, подверженных воздействию лапатиниба через грудное молоко, была зафиксирована задержка роста. Поскольку многие препараты передаются с грудным молоком и в связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у грудных детей из-за лапатиниба, женщинам рекомендуется не осуществлять грудное вскармливание во время терапии лапатинибом, а также в течение не менее 5 дней после приема последней дозы препарата.
Адекватных данных о влиянии Тайверб на фертильность женщин детородного возраста не получено.
Способ применения и дозы
Лечение лапатинибом следует начинать только под контролем специалиста, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.
HER2 (ЕгbВ2) позитивными считаются опухоли с IHC3+ статусом, IHC2+ с амплификацией гена или только с амплификацией гена. HER2 статус опухоли должен быть определен с использованием точных и валидных методик.
Рекомендуемую суточную дозу препарата нельзя делить на приемы. Лапатиниб принимают за 1 час до еды или через 1 час после еды. Рекомендуется стандартизировать прием препарата по отношению к приему пищи, например, каждый день принимать препарат за час до еды.
Пропущенные дозы лапатиниба не восполняются, т.е. следующую дозу препарата следует принять согласно графику приема.
При приеме Тайверба с другими лекарственными средствами следует ознакомиться с инструкцией по их применению, в которой представлена подробная информация о режиме дозирования, включая снижение дозы, противопоказания и информацию о безопасности. Комбинированная терапия Тайвербом и капецитабином
Рекомендуемая доза Тайверба -1250 мг (пять таблеток) 1 раз в сутки, ежедневно.
Рекомендуемая доза капецитабина — 2000 мг/м2/сут в 2 приёма (каждые 12 часов) ежедневно с 1 по 14 дни цикла продолжительностью 21 день. Капецитабин следует принимать с пищей или в течение 30 мин после приема пищи. Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению капецитабина.
Комбинированная терапия Тайвербом и трастузумабом
Рекомендуемая доза Тайверба — 1000 мг (четыре таблетки) 1 раз в сутки, ежедневно.
Рекомендуемая доза трастузумаба — 4 мг/кг внутривенно в качестве нагрузочной дозы, затем 2 мг/кг внутривенно еженедельно. Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению трастузумаба.
Комбинированная терапия Тайвербом и ингибитором ароматазы
Рекомендуемая доза Тайверба — 1500 мг (шесть таблеток) 1 раз в сутки, ежедневно. Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению совместно назначаемого ингибитора ароматазы для получения деталей дозирования.
Приостановление приема лапатиниба или уменьшение дозы
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка до 3 степени или выше (по классификации нежелательных явлений Национального онкологического института США) или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее, чем через 2 недели в меньшей дозе (750 мг/сутки при назначении с трастузумабом, 1000 мг/сутки при назначении с капецитабином или 1250 мг/сутки при назначении с ингибитором ароматазы) и только, если фракция выброса левого желудочка находится в пределах нормы, а симптомы исчезли.
Интерстициальная болезнь легких/пневмониты
Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов 3 степени или выше (по классификации нежелательных явлений Национального онкологического института США).
Диарея
Дозирование Тайверба должно быть прекращено у пациенток с диареей 3 степени (по классификации нежелательных явлений Национального онкологического института США) или 1-2 степени с отягощающими признаками (умеренная и сильная острая боль в животе; тошнота или рвота, соответствующие или выше 2 степени; сниженный функциональный статус; лихорадка; сепсис; нейтропения; явное кровотечение или дегидратация). Применение Тайверба может быть возобновлено в более низкой дозе (сниженной с 1000 мг/сутки до 750 мг/сутки, с 1250 мг/сутки до 1000 мг/сутки или с 1500 мг/сутки до 1250 мг/сутки), когда диарея уменьшится до 1 степени и ниже. Лечение Тайвербом должно быть окончательно прекращено у пациенток с диареей 4 степени.
Тяжелые кожные реакции (см. Меры предосторожности)
Применение Тайверба следует прекратить у пациентов с тяжелой прогрессирующей кожной сыпью с образованием блистеров или поражением слизистых оболочек.
Прочие проявления токсичности препарата
Решение о прекращении применения или изменении дозирования препарата может быть принято, когда выраженность развивающихся токсических эффектов выше или равна 2 степени по классификации нежелательных явлений Национального онкологического института США. Лечение может быть начато снова с дозы 1000 мг/сут при назначении в комбинации с трастузумабом, 1250 мг/сут в случае комбинации с капецитабином или 1500 мг/сут в случае комбинации с ингибитором ароматазы, если выраженность токсических эффектов снизилась до 1 степени и ниже. В случае повторного возникновения токсических эффектов доза лапатиниба должна быть снижена до 750 мг/сут при назначении в комбинации с трастузумабом, 1000 мг/сут в комбинации с капецитабином или 1250 мг/сут в комбинации с ингибитором ароматазы.
Пациенты с нарушением функции почек
Коррекции режима дозирования не требуется у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью. Рекомендуется с осторожностью применять препарат у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, так как нет опыта применения Тайверба у данной группы пациентов.
Пациенты с нарушением функции печени
При развитии тяжелых проявлений гепатотоксичности необходима отмена препарата, повторное назначение недопустимо. Следует с осторожностью назначать Тайверб пациентам с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, в связи с увеличением воздействия лекарственного средства. Недостаточно клинических данных для предоставления рекомендаций по коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью.
Применение у детей
Тайверб не рекомендуется для применения у детей до 18 лет в связи с недостаточностью данных по безопасности и эффективности.
Применение у пожилых пациентов
Данные о применении Тайверба в сочетании с капецитабином или трастузумабом у пациентов в возрасте после 65 лет ограничены.
В ходе фазы III клинического исследования применения Тайверба в комбинации с летрозолом 44% из группы пациентов с гормоночувствительным метастатическим раком молочной железы (общее количество пациентов — 642) были пациенты в возрасте после 65 лет. Каких-либо различий в эффективности и безопасности комбинированной терапии Тайверба и летрозола в данной группе пациентов по сравнению с пациентами младше 65 лет выявлено не было.
Побочное действие
Безопасность лапатиниба оценивалась как в монотерапии, так и при комбинированном применении с другими препаратами химиотерапии для лечения различных форм рака на более чем 20 000 пациентах, включая 198 пациентов, которые получали лапатиниб в комбинации с капецитабином, 149 пациентов — в комбинации с трастузумабом и 654 — в комбинации с летрозолом.
Наиболее часто (> 25%) в ходе терапии лапатинибом возникали побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (такие как диарея, тошнота, рвота) и сыпь. При комбинированном применении с капецитабином частой побочной реакцией (> 25%) была ладонно-подошвенная эритродизестезия. Частота данной побочной реакции была схожа в группе комбинированного приема лапатиниба и капецитабина и группе монотерапии капецитабином. При комбинированном применении лапатиниба с капецитабином или летрозолом наиболее частой реакцией, приводящей к отмене препарата, была диарея.
О дополнительных побочных реакциях, связанных с комбинацией лапатиниба и трастузумаба, не сообщалось. Имело место повышенная частота кардиотоксичности, но она была сопоставима по характеру и тяжести с реакциями, о которых сообщалось по результатам клинического изучения лапатиниба. Эти данные основаны на результатах применения указанной комбинации у 149 пациентов в основном исследовании.
Частота возникновения нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (частота не может быть оценена по имеющимся данным).
В рамках каждой группы частоты побочные реакции приведены в порядке снижения степени серьезности.
Была установлена причинно-следственная связь между применением лапатиниба в качестве монотерапии или в комбинации с капецитабином, трастузумабом или летрозолом и перечисленными ниже побочными реакциями.
Со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию (см. раздел «Противопоказания»),
Метаболические нарушения и нарушения питания: очень часто — анорексия.
Психические нарушения: очень часто — бессонница*.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль**, часто — головная боль*.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — снижение фракции выброса левого желудочка (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Меры предосторожности»).
Нарушения со стороны сосудов: очень часто — приливы крови**.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — носовое кровотечение**, кашель**, одышка**; нечасто — интерстициальная болезнь легких/ пневмонит.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея (которая может приводить к дегидратации, см. разделы «Способ применения и дозы» и «Меры предосторожности»), тошнота, рвота, диспепсия*, стоматит*, запор*, боль в животе*; часто — запор**.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гипербилирубинемия, гепатотоксичность (см. раздел «Меры предосторожности»).
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — сыпь (включая акнеформный дерматит, см. раздел «Меры предосторожности»); сухость кожи*’**, ладонно-подошвенная эритродизестезия*, алопеция**, зуд**; часто — поражение ногтей, включая паронихии.
Со стороны мышечно-скелетной и соединительной ткани: очень часто — боль в конечностях***, боль в спине*’**, артралгия**.
Со стороны организма в целом: очень часто — утомляемость, воспаление слизистых*, астения**.
* Данные побочные реакции регистрировались при приеме лапатиниба в комбинации с капецитабином.
** Данные побочные реакции регистрировались при приеме лапатиниба в комбинации с летрозолом.
Описание отдельных побочных реакций
Снижение фракции выброса левого желудочка и удлинение интервала QT
Снижение фракции выброса левого желудочка наблюдалось у 1 % пациентов, получавших лапатиниб, и в более чем 70% случаев протекало бессимптомно. Данная побочная реакция разрешилась или ее проявление уменьшилось в более чем 70% случаев (в 60% — после отмены лапатиниба, в 40% случаев прием лапатиниба был продолжен). Снижение фракции выброса левого желудочка проявлялось клинически у 0,3% пациентов, получавших лапатиниб в качестве монотерапии или в комбинации с другими противораковыми препаратами. Наблюдаемые симптомы включали одышку, сердечную недостаточность и сердцебиение. У 58% из этих пациентов симптомы разрешились. О снижении фракции выброса левого желудочка сообщалось у 2,5% пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с капецитабином, по сравнению с 1,0% пациентов, находящихся на монотерапии капецитабином. Также о данной побочной реакции сообщалось у 3,1% пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с летрозолом, по сравнению с 1,3% пациентов, получавших летрозол и плацебо. О снижении фракции выброса левого желудочка сообщалось у 6,7% пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с трастузумабом, по сравнению с 2,1 % пациентов, получавших монотерапию лапатинибом.
В ходе неконтролируемого исследования фазы I наблюдалось небольшое зависящее от концентрации увеличение интервала QTc, поэтому возможность лапатиниба влиять на удлинение интервала QT исключить нельзя.
Диарея
О случаях диареи сообщалось у приблизительно 65% пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с капецитабином, у 64% пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с летрозолом и у 62% пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с трастузумабом. В большинстве случаев наблюдалась диарея 1 или 2 степени, не приводившая к отмене препарата. Рекомендуется проактивное управление диареей. Однако сообщалось о нескольких случаях острой почечной недостаточности, возникшей вследствие тяжелой дегидратации, вызванной диареей.
Сыпь
Сыпь наблюдалась у приблизительно 28% пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с капецитабином, у 45% пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с летрозолом и у 23 % пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с трастузумабом. Как правило, проявление сыпи расценивалось низкой степенью тяжести и не приводило к отмене лапатиниба. Врачам рекомендуется проводить осмотр кожных покровов перед началом лечения и регулярно в ходе лечения. При появлении кожных реакций пациентов необходимо проинструктировать о необходимости избегать воздействия солнечных лучей и применять защитные средства широкого спектра с фактором защиты (SPF) ≥ 30. При возникновении кожных реакций полный осмотр кожных покровов должен проводиться при каждом визите пациента в течение одного месяца после разрешения побочной реакции. Пациентов с обширными или длительными кожными реакциями необходимо направлять на консультацию дерматолога.
Гепатотоксичность
Риск появления гепатотоксичности при приеме лапатиниба был связан с носительством аллелей HLA DQA1*02:01 и DRB1*07:01 (см. раздел «Меры предосторожности»).
Данные пострегистрационного применения:
Нарушения со стороны сердца:
Частота неизвестна — желудочковые аритмии/пируэтная тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме;
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Частота неизвестна: — тяжелые кожные нежелательные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН).
Информирование о подозреваемых побочных реакциях
Предоставление информации о подозреваемых побочных реакциях, выявленных после регистрации, имеет большое значение, так как позволяет проводить постоянный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Сообщить о любых подозреваемых побочных реакциях специалисты области здравоохранения могут посредством национальной системы информирования.
Передозировка
Специфического антидота для ингибирования EGFR (Егb1) и/или HER2(ErbB2) фосфорилирования тирозина нет. Максимальная доза лапатиниба, которая принималась внутрь в ходе клинических исследований, составляла 1800 мг один раз в сутки.
Бессимптомные случаи передозировки и передозировки, проявляющиеся симптомами, отмечались у пациентов, принимавших лапатиниб. У пациентов, принявших до 5000 мг лапатиниба, наблюдавшиеся симптомы представляли собой известные побочные реакции лапатиниба, и в некоторых случаях наблюдались изъязвления кожи и/или поражение слизистой оболочки. В единичном случае, когда пациент принял 9000 мг Тайверба, наблюдалась синусовая тахикардия (тем не менее, с нормальной ЭКГ).
Лапатиниб выводится почками в незначительной степени и имеет высокую степень связывания с белками плазмы, поэтому гемодиализ не является эффективным методом выведения лапатиниба. Дальнейшее лечение представляет собой симптоматическую терапию или, если применимо, должно соответствовать принятым рекомендациям.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и прочие виды взаимодействий
Воздействие других лекарственных средств на лапатиниб
Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом изоферментами CYP3A4.
У здоровых добровольцев, получающих кетоконазол (мощный ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 7 дней, системное воздействие лапатиниба (100 мг/сут) увеличивалось примерно в 3,6 раза, период полувыведения в 1,7 раза. Следует избегать совместного применения Тайверба с мощными ингибиторами CYP3A4 (ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон). Следует с осторожностью применять Тайверб в сочетании с умеренными ингибиторами CYP3A4 при тщательном мониторинге побочных реакций.
У здоровых добровольцев, получающих карбамазепин (индуктор изофермента CYP3A4) в дозе 100 мг 2 раза/сут. в течение 3 дней и 200 мг 2 раза/сут. в течение 17 дней, системное воздействие лапатиниба снижалось на 72%. Следует избегать комбинированной терапии Тайвербом с известными индукторами CYP3A4 (рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин или зверобой продырявленный).
Лапатиниб является субстратом транспортных белков Рgp и BCRP. Ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, квинидин, верапамил, циклоспорин, эритромицин) и индукторы (рифампицин, зверобой продырявленный) этих белков могут изменять воздействие и/или распределение лапатиниба.
Растворимость лапатиниба зависит от pH. Следует избегать совместного применения препарата с веществами, увеличивающими pH желудочного сока, в связи с возможностью снижения растворимости и абсорбции лапатиниба. Предшествующее лечение ингибитором протонового насоса (эзомепразол) снижало воздействие лапатиниба в среднем на 27% (в диапазоне от 6% до 49%). Данный эффект снижается с увеличением возраста приблизительно с 40 до 60 лет.
Воздействие лапатиниба на другие лекарственные средства
Лапатиниб ингибирует invitro изофермент CYP3A4 в клинически значимых концентрациях. Одновременное применение лапатиниба с перорально назначаемым мидазоламом приводит к повышению AUC мидазолама примерно на 45%. При внутривенном введении мидазолама не обнаруживалось клинически значимого повышения AUC. Следует избегать одновременного назначения лапатиниба с перорально назначаемыми препаратами с узким терапевтическим диапазоном, являющимися субстратами изофермента CYP3A4 (цизаприд, пимозид, квинидин).
Лапатиниб ингибирует CYP2C8 invitro в клинически значимых концентрациях. Следует избегать назначения лапатиниба при одновременном применении с препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами CYP2C8 (репаглинид).
Одновременное применение лапатиниба с внутривенно вводимым паклитакселом повышает воздействие паклитаксела на 23% в связи с ингибированием лапатинибом CYP2C8 и/или Р- гликопротеина (Рgp). Повышение частоты встречаемости и выраженности диареи и нейтропении наблюдалось при использовании комбинации лапатиниба и паклитаксела в клинических исследованиях. Рекомендуется с осторожностью назначать лапатиниб совместно с паклитакселом.
Одновременное применение лапатиниба с внутривенно вводимым доцетакселом не оказывало значительного влияния на AUC или Сmах каких-либо активных веществ. Однако отмечалось повышение частоты возникновения вызванной доцетакселом нейтропении. Одновременное применение лапатиниба с иринотеканом (при введении в рамках схемы лечения FOLFIRI) приводило к повышению AUC SN-38, активного метаболита иринотекана, примерно на 40%. Точный механизм данного взаимодействия неизвестен, однако предполагается, что он связан с ингибированием одного или нескольких транспортных белков лапатинибом. При совместном применении Тайверба и иринотекана следует проводить тщательный мониторинг побочных реакций и рассмотреть возможность снижения дозы иринотекана.
Лапатиниб ингибирует транспортный белок Pgp invitro в клинически значимых концентрациях. Одновременное применение лапатиниба с перорально вводимым дигоксином приводит к повышению AUC дигоксина примерно на 80%. Следует с осторожностью назначать лапатиниб при одновременном применении с препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами Рgp. Необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы субстратов Рgp.
Лапатиниб ингибирует транспортные белки BCRP и ОАТР1В1 invitro. Клиническое значение данного воздействия не изучалось, но не исключено, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов BCRP (например, топотекана) и ОАТР1В1 (например, розувастатина).
Комбинированное применение лапатиниба с капецитабином, летрозолом или трастузумабом не влияет на фармакокинетические параметры этих препаратов (или метаболитов капецитабина) или лапатиниба.
Взаимодействие с пищей и напитками
Биодоступность лапатиниба повышается до четырех раз при приеме пищи, в зависимости от содержания жиров в еде. Кроме того, в зависимости от вида пищи биодоступность лапатиниба приблизительно в 2-3 раза выше при приеме через 1 час после еды по сравнению с назначением за 1 час до первого приема пищи.
Грейпфрутовый сок может ингибировать CYP3A4 в кишечной стенке и увеличивать биодоступность лапатиниба, в связи с чем следует избегать употребления грейпфрутового сока при терапии лапатинибом.
Меры предосторожности
Данные указывают на то, что Тайверб в комбинации с химиотерапией, является менее эффективным, чем трастузумаб в комбинации с химиотерапией. Тайверб не показан для применения в качестве адъювантной терапии.
Кардиотоксичность
При приеме лапатиниба поступали сообщения о снижении фракции выброса левого желудочка. Применение лапатиниба у пациентов с симптомами сердечной недостаточности не оценивалось. Тайверб с осторожностью следует назначать пациентам при наличии факторов, которые могут ослаблять функцию левого желудочка (включая совместное применение с потенциально кардиотоксическими препаратами). Перед началом лечения необходимо оценить сердечную функцию, включая определение фракции выброса левого желудочка, и убедиться в том, что показатели фракции в норме. Контроль фракции выброса левого желудочка должен быть продолжен во время лечения лапатинибом, чтобы исключить его снижение ниже пределов допустимых значений. В некоторых случаях снижение фракции выброса левого желудочка может принимать тяжелую степень и приводить к сердечной недостаточности. Было зафиксировано несколько смертельных случаев, причина наступления смерти точно не установлена. В исследованиях программы клинического развития лапатиниба нарушения со стороны сердца, включая снижение фракции выброса левого желудочка, наблюдались у 1% пациентов. Клинически выраженное снижение фракции выброса левого желудочка проявлялось у 0,3% пациентов, получавших лапатиниб. Однако когда лапатиниб применялся в комбинации с трастузумабом для лечения метастического рака, частота нарушений со стороны сердца, включая снижение фракции выброса левого желудочка, была выше (7%), чем при монотерапии лапатинибом (2%) в основном исследовании. Нарушения со стороны сердца, зафиксированные в данном исследовании, были сопоставимы по характеру и тяжести с реакциями, которые ранее регистрировались при приеме лапатиниба.
Увеличение продолжительности интервала QTc в зависимости от концентрации лапатиниба наблюдалось в ходе специализированного плацебо-контролируемого перекрестного исследования, проводившегося среди пациентов с распространенными солидными опухолями. Тайверб с осторожностью следует назначать пациентам при наличии факторов, которые могут привести к удлинению QTc (включая гипокалиемию, гипомагниемию, врожденный синдром удлинения интервала QT), при комбинированной терапии с другими лекарственными средствами, которые способствуют удлинению интервала QT, а также при комбинированной терапии с сильными ингибиторами CYP3A4, которые увеличивают воздействие лапатиниба. Гипокалиемия и гипомагниемия должны быть откорректированы до начала лечения. Перед началом применения Тайверба, а также в ходе лечения необходимо проведение электрокардиографии с измерением QT.
Интерстициальная болезнь легких и пневмонит
Имеются сообщения о случаях развития интерстициальной болезни легких и пневмонита в связи с приемом лапатиниба. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет возникновения легочных симптомов (одышка, кашель, повышение температуры тела), свидетельствующих о развитии интерстициальной болезни легких/пневмонита. При возникновении симптомов 3 степени или выше (по классификации нежелательных явлений Национального института США) лечение лапатинибом должно быть прекращено. Легочная токсичность может проявляться в тяжелой форме и приводить к остановке дыхания. Было зафиксировано несколько смертельных случаев, частота смертности не известна.
Диарея
В ходе лечения Тайвербом сообщалось о случаях развития диареи, включая тяжелую диарею. Диарея может представлять угрозу для жизни пациента, если сопровождается дегидратацией, почечной недостаточностью, нейтропенией и/или электролитным дисбалансом. Были зафиксированы случаи с летальным исходом. Как правило, диарея возникает на ранних стадиях лечения Тайвербом, у практически половины пациентов с диареей данная побочная реакция впервые возникает в течение 6 дней после начала лечения и длится в течение 4-5 дней. Диарея, вызванная приемом Тайверба, как правило, легкой степени, в то время как диарея тяжелой степени (3 и 4 по классификации нежелательных явлений Национального онкологического института США) наблюдается у < 10% и < 1% пациентов, соответственно. Перед началом терапии следует изучить состояние кишечника и определить любые другие симптомы (например, повышение температуры тела, схваткообразная боль, тошнота, рвота, головокружение, чувство жажды), для того, чтобы иметь возможность выявления изменений в ходе лечения, а также определить пациентов с повышенным риском развития диареи. Пациентов следует проинформировать о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях в состоянии кишечника. В потенциально тяжелых случаях диареи следует рассмотреть необходимость мониторинга количества нейтрофилов и изменения температуры тела. Важно проводить проактивное лечение диареи с помощью противодиарейных препаратов. При диарее тяжелой степени может потребоваться назначение электролитов и жидкости (перорально или внутривенно), применение антибиотиков, таких как фторхинолоны (в особенности, если диарея длится более 24 часов, у пациента наблюдается лихорадка или нейтропения 3 или 4 степени), а также приостановление приема лапатиниба или отмена препарата.
Тяжелые кожные реакции
Имелись сообщения о тяжелых кожных реакциях при применении лапатиниба. Следует прекратить лечение Тайвербом при подозрении на мультиформную эритему или жизнеугрожающие реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (напр., при наличии прогрессирующей кожной сыпи, часто с блистерами или поражением слизистых) (см. Способ применения и дозы).
Гепатотоксичность
При применении Тайверба были зафиксированы случаи гепатотоксичности, в редких случаях — с летальным исходом. Гепатотоксичность может проявляться через несколько дней или месяцев после начала лечения. Перед началом терапии пациентов следует предупредить о возможной гепатотоксичности.
Необходимо проводить контроль лабораторных показателей функции печени (аминотрансферазы, билирубина и щелочной фосфатазы) до начала терапии, далее ежемесячно в течение курса лечения или по клиническим показаниям. При возникновении тяжелых нарушений функции печени необходима отмена лапатиниба, повторное назначение препарата недопустимо. Пациенты, являющиеся носителями аллелей HLA DQA1*02:01 и DRB1*07:01, подвержены повышенному риску гепатотоксичности, вызванной приемом Тайверба. В большом рандомизированном клиническом исследовании монотерапии Тайвербом (N = 1194) общая частота тяжелых поражений печени (уровень АЛТ, более чем в 5 раз превышающий верхнюю границу нормы, степень 3 по классификации Национального онкологического института США) на первом году лечения составила 2,8%. Общая частота данной реакции составила 10,3% у лиц, являющихся носителями аллелей HLA DQA1*02:01 и DRB1*07:01, и 0,5% у пациентов, не являющихся носителями вышеуказанных аллелей. Риск носительства аллелей HLA является схожим (15-25%) в европеоидной, азиатской, африканской и латиноамериканской популяциях, однако ниже (1%) в японской популяции.
Тайверб следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции печени умеренной и тяжелой степени.
Тайверб рекомендуется с осторожностью назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек.
Сопутствующее лечение ингибиторами или индукторами CYP3A4
Следует избегать одновременного приема лапатиниба с индукторами CYP3A4 в связи с риском снижения воздействия лапатиниба.
Следует избегать одновременного приема лапатиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 в связи с риском увеличения воздействия лапатиниба.
При терапии Тайвербом следует избегать употребления грейпфрутового сока.
Следует избегать одновременного приема Тайверба с пероральными лекарственными препаратами с узким терапевтическим диапазоном, являющимися субстратами изофермента CYP3A4 и/или CYP2C8.
Следует избегать одновременного приема лапатиниба с лекарственными препаратами, повышающими pH желудочного сока в связи с возможностью снижения растворимости и абсорбции лапатиниба.
Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами
Исходя из механизма действия лапатиниба, нельзя предположить неблагоприятное влияние препарата на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Однако следует принимать во внимание общее состояние пациента и профиль побочных эффектов лапатиниба при принятии решения о способности пациента выполнять вышеуказанные действия.
Форма выпуска
По 70 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности с устройством против вскрытия детьми. Флакон укупорен завинчивающейся крышкой и снабжен мембраной из бумаги и алюминиевой фольги, полиэстера и полиэтилена. Флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить при температуре ниже 30° С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок годности
3 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.