Вимизим — Vimizim (Элосульфаза альфа)

Действующее вещество Элосульфаза альфа* (Elosulfase alpha*)

Аналоги по АТХ A16AB12 Элосульфаза альфа

Фармакологическая группа: Ферменты и антиферменты

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав

5 мл концентрата содержат:

Действующее вещество: элосульфаза альфа — 5 мг

Вспомогательные вещества: натрия ацетата тригидрат — 13,6 мг; натрия дигидрофосфата гидрат — 34,5 мг; L-аргинина гидрохлорид — 31,6 мг; D-сорбит — 100 мг; полисорбат 20 — 0,5 мг; вода для инъекций — до 5,0 мл.

Описание лекарственной формы

Прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтый раствор, не содержащий посторонних механических включений.

Характеристика

Элосульфаза альфа — это рекомбинантная форма человеческой N-ацетилгалактозамин-6-сульфатазы (rhGALNS), производимая при помощи рекомбинантной ДНК-технологии на клеточной линии млекопитающих — клеток яичников китайского хомячка (СНО).

Фармакодинамика

Элосульфаза альфа предназначен для обеспечения экзогенным ферментом rhGALNS, который проникая в лизосомы клеток, ускоряет катаболизм гликозаминогликанов (ГАГ), кератансульфата (КС) и хондроитин-6-сульфата (Х6С). Элосульфаза альфа поступает в лизосомы при участии катион-независимых маннозо-6-фосфатных рецепторов, восстанавливая активность GALNS и клиренс кератансульфата у пациентов с мукополисахаридозом IV типа А (МПС IV_А) — синдромом Моркио типа А. Мукополисахаридозами называют группу лизосомных болезней накопления, причиной которых является недостаточность специфических лизосомальных ферментов, необходимых для катаболизма гликозаминогликанов. МПС IV_А характеризуется отсутствием или недостаточностью активности N-ацетилгалактозамин-6-сульфатазы. Недостаточная активность сульфатазы приводит к накоплению субстратов гликозаминогликанов, кератансульфата и хондроитин-6-сульфата в лизосомах клеток всего организма и вызывает нарушения функций клеток, тканей и органов.

Положительное действие препарата ВИМИЗАЙМ^™ при синдроме Моркио типа А проявляется в улучшении физической выносливости, измеряемой тестом 6-ти минутной ходьбы, а также снижением содержания кератансульфата в моче, что демонстрирует положительный фармакодинамический эффект препарата на патологическое накопление кератансульфата в лизосомах клеток.

Фармакокинетика

Таблица 1: Фармакокинетические параметры

SD — стандартное отклонение

AUC_0-t — площадь под кривой «концентрация-время» (в интервале времени от 0 до момента окончания возможности измерения концентрации)

С_max — максимальная концентрация препарата в плазме крови

CL — общий клиренс препарата после внутривенного введения

T_1/2 — период полувыведения

Т_max — время до достижения С_max

Фармакокинетические параметры элосульфазы альфа изучались в группе из 23 пациентов с МПС IV_А, которые на протяжении 22 недель еженедельно получали внутривенные инфузии препарата ВИМИЗАЙМ^™ в дозе 2 мг/кг в течение, примерно, 4-х часов. После сравнивали фармакокинетические параметры на неделе 0 и неделе 22 лечения.

Среднее значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC_0-t) и максимальной концентрации препарата в плазме крови (С_max) на 22-ой неделе увеличились в сравнении с неделей 0 на 181% и 192%, соответственно. Период полувыведения (T_1/2) увеличился с 7,52 минут до 35,9 минут. Клиренс элосульфазы альфа у мужчин и женщин был сопоставимым; влияние возраста или массы тела на клиренс на 22-ой неделе лечения препаратом не наблюдалось.

Изучалось влияние антител к элосульфазе альфа на фармакокинетику препарата ВИМИЗАЙМ^™. Зависимость клиренса элосульфазы альфа и общего титра антител не была установлена. Тем не менее, у пациентов с наличием нейтрализующих антител отмечалась тенденция к снижению клиренса и удлинению периода полувыведения (T_1/2).

Несмотря на некоторые изменения фармакокинетического профиля наличие нейтрализующих антител не оказывало существенного влияния на фармакодинамику, эффективность или безопасность препарата ВИМИЗАЙМ^™ у пациентов, получающих лечение препаратом. Кумуляция элосульфазы альфа в плазме крови не наблюдалась на фоне введения препарата 1 раз в неделю.

Результаты доклинических исследований безопасности

Согласно доклиническим данным, полученных в основных исследованиях фармакологической безопасности, оценивающим влияние препарата на центральную нервную, дыхательную и сердечно-сосудистую системы, токсичность при однократном и многократном введении препарата у крыс и обезьян, или фертильность и эмбриофетальное развитие у крыс и кроликов, применение элосульфазы альфа не представляет какой-либо определенной опасности для человека. Исследования перинатального и постнатального развития у крыс не показали отрицательного воздействия на пре- и постнатальное развитие при введении препарата в дозах до 20 мг/кг.

Долгосрочные исследования на животных с целью оценки возможного канцерогенного или мутагенного действия элосульфазы альфа не проводились. Исследования репродуктивной токсичности на крысах при введении доз в 10 раз превышающих дозу у человека, не показали отри нательного влияния на фертильность или репродуктивную функцию.

Показания

Лечение мукополисахаридоза IV тип А (МПС IV_А, синдром Моркио тип А) у пациентов всех возрастных категорий.

Противопоказания

Тяжелые или угрожающие жизни реакции гиперчувствительности к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Исследования препарата ВИМИЗАЙМ^™ с участием беременных женщин не проводились.

В исследованиях на животных не зарегистрировано прямого или опосредованного неблагоприятного воздействия на течение беременности или эмбриофетальное развитие. Вместе с тем значимость этих исследований незначительна. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения препарата ВИМИЗАЙМ^™ во время беременности, за исключением случаев, когда это строго необходимо.

Период грудного вскармливания

Исследования, проведенные на животных, демонстрируют возможность поступление препарата ВИМИЗАЙМ^™ в молоко. Неизвестно, поступает ли препарат ВИМИЗАЙМ^™ в грудное молоко, поэтому при принятии решения о продолжении/прекращении грудного вскармливания или возможности продолжения/прерывания терапии препаратом ВИМИЗАЙМ^™ должно основываться на оценке потенциальной пользы грудного вскармливания для младенца и терапии препаратом ВИМИЗАЙМ^™ для матери.

Способ применения и дозы

Препарат вводится внутривенно.

Лечение препаратом ВИМИЗАЙМ^™ следует проводить в условиях медицинских учреждений под наблюдением врача или медицинского работника, обладающих опытом лечения пациентов, страдающих мукополисахаридозом.

Введение препарата ВИМИЗАЙМ^™ необходимо проводить под контролем медицинского работника, владеющего навыками оказания экстренной медицинской помощи при неотложных состояниях. Возможность введения препарата в домашних условиях может рассматриваться только в случаях хорошей переносимости инфузий, при условии выполнения инфузии под наблюдением медицинского работника, обладающего навыками оказания экстренной медицинской помощи при неотложных состояниях, с разрешения лечащего врача. Рекомендуемая доза элосульфазы альфа составляет 2 мг/кг массы тела 1 раз в неделю. Общая продолжительность инфузии составляет около 4 часов. Для того, чтобы уменьшить риск возникновения реакций, связанных с инфузией, рекомендуется за 30–60 минут до начала инфузии препарата ВИМИЗАЙМ^™ провести премедикацию антигистаминными препаратами в сочетании с жаропонижающими лекарственными средствами или без них.

Перед инфузией препарат ВИМИЗАЙМ^™ следует развести в 100 мл или 250 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%), в зависимости от массы тела пациента (см. раздел «Инструкция по приготовлению и введению препарата»). При подготовке препарата ВИМИЗАЙМ^™ к введению пациенту, масса тела которого меньше 25 кг, препарат разводят в инфузионном пакете не более 100 мл.

При разведении в 100 мл раствора натрия хлорида начальная скорость инфузии должна составлять 3 мл/ч. Скорость инфузии при хорошей переносимости препарата можно увеличивать каждые 15 минут по следующей схеме: первое увеличение скорости осуществляют до 6 мл/ч, затем каждые 15 минут скорость введения повышают на 6 мл/ч до достижения максимальной скорости 36 мл/ч.

При разведении в 250 мл раствора натрия хлорида начальная скорость инфузии должна составлять 6 мл/ч. Скорость инфузии при хорошей переносимости препарата можно увеличивать каждые 15 минут по следующей схеме: первое увеличение скорости осуществляют до 12 мл/ч, затем каждые 15 минут скорость введения повышают на 12 мл/ч до достижения максимальной скорости 72 мл/ч.

Таблица 2: Рекомендованные объемы препарата при инфузии и скорость введения*

* При хорошей переносимости препарата пациентом скорость инфузии может быть увеличена.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Безопасность и эффективность препарата ВИМИЗАЙМ^™ у пациентов старше 65 лет не установлена, в связи с чем рекомендаций по коррекции режима дозирования не существует. Неизвестно, отличаются ли эффективность и переносимость препарата у пациентов старшего возраста по сравнению с более молодыми пациентами.

Дети

Режим дозирования препарата ВИМИЗАЙМ^™ у детей не отличается от режима дозирования у взрослых пациентов.

Лечение необходимо начинать как можно раньше.

Большинство пациентов, которые участвовали в клинических исследованиях и получали терапию препаратом ВИМИЗАЙМ^™, были в детском и подростковом возрасте от 5 до 17 лет. В открытом исследовании принимали участие 15 пациентов с МПС IV_А младше 5 лет (от 9 месяцев до 5 лет), которые получали препарат ВИМИЗАЙМ^™ в виде инфузии 1 раз в неделю в дозе 2 мг/кг в течение 52 недель. Безопасность и фармакодинамические показатели препарата у этих пациентов были сопоставимы с таковыми у пациентов от 5 до 57 лет (см. раздел «Побочные эффекты»).

Почечная и печеночная недостаточность

Элосульфаза альфа представляет собой препарат белкового происхождения, который метаболизируется путем лизиса с образованием пептидных фрагментов. Маловероятно, что нарушения со стороны функции печени повлияют на фармакокинетику элосульфазы альфа. Выведение элосульфазы альфа почками рассматривается в качестве вспомогательного пути выведения препарата.

Инструкция по приготовлению и введению препарата

Подготовку и введение препарата ВИМИЗАЙМ^™ следует осуществлять по нижеприведенной схеме с соблюдением правил асептики.

Перед введением препарат ВИМИЗАЙМ^™ необходимо развести.

Вводить приготовленный раствор препарата ВИМИЗАЙМ^™ пациентам необходимо с помощью системы для инфузий, оснащенной встроенным фильтром размером 0,2 мкм.

1.      Определите количество флаконов препарата, которое необходимо разбавить, с учетом массы тела пациента и рекомендуемой дозы 2 мг/кг по следующей формуле:

·         Масса тела пациента (кг) х 2 мг/кг препарата ВИМИЗАЙМ^™ = доза препарата для пациента (мг)

·         Доза препарата для пациента (мг) /1 мг/мл неразбавленного препарата ВИМИЗАЙМ^™= общее количество препарата ВИМИЗАЙМ^™ в (мл)

·         Общее количество препарата ВИМИЗАЙМ^™ в (мл) / 5 мл препарата во флаконе = общее число флаконов

2.      Следует округлить рассчитанное число флаконов до ближайшего целого числа флаконов и извлечь необходимое количество флаконов из холодильника. Нельзя нагревать флаконы или подвергать их воздействию микроволнового излучения.

3.      Возьмите инфузионный пакет, содержащий раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для внутривенного введения. Общий объем инфузии определяется на основании веса пациента.

·         Для пациентов с весом менее 25 кг общий объем инфузии составляет 100 мл.

·         Для пациентов с весом 25 кг и более общий объем инфузии составляет 250 мл.

4.      Перед извлечением препарата ВИМИЗАЙМ^™ из флакона, следует осмотреть каждый флакон на наличие механических включений и изменение цвета раствора. Препарат является белковым раствором, поэтому допускается незначительная флоккуляция (появление тонких прозрачных волокон). Препарат ВИМИЗАЙМ^™ должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным либо светло-желтого цвета. Не следует использовать препарат, изменивший цвет или содержащий видимые механические включения.

5.      Из инфузионного пакета, содержащего раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%), необходимо извлечь и удалить раствор натрия хлорида в объеме, равном добавляемому объему концентрата раствора для приготовления инфузии препарата ВИМИЗАЙМ^™.

6.      Медленно извлеките необходимый объем препарата ВИМИЗАЙМ^™ из соответствующего числа флаконов, избегая чрезмерного взбалтывания.

7.      Медленно добавьте препарат ВИМИЗАЙМ^™ в инфузионный пакет, не допуская взбалтывания.

8.      Аккуратно вращайте инфузионный пакет, чтобы обеспечить равномерное распределение препарата ВИМИЗАЙМ^™. Не следует встряхивать полученный раствор.

9.      Вводить разведенный раствор препарата ВИМИЗАЙМ^™ пациентам следует с использованием системы для инфузий, оснащенной встроенным фильтром с размером пор 0,2 мкм.

Препарат ВИМИЗАЙМ^™ не содержит консервантов, поэтому его следует использовать сразу же после разведения. Если немедленное использование раствора невозможно, приготовленный инфузионный раствор может сохранять свою химическую и физическую стабильность в течение до 48 часов (первые 24 часа раствор следует хранить при температуре 2–8 °С, последующие 24 часа — при температуре 23–27 °С). Введение препарата ВИМИЗАЙМ^™необходимо завершить в течение 48 часов после приготовления инфузионного раствора.

Побочные действия

Частота (в соответствии с классификацией ВОЗ) определяется следующим образом:

В пределах каждой группы частота нежелательных реакций располагаются в порядке убывания степени их клинической значимости.

Оценка нежелательных реакций основана на результатах применения препарата ВИМИЗАЙМ^™ в дозе 2 мг/кг у пациентов с МПС IV_А (возраст от 5 до 57 лег) 1 раз в неделю (n=58), 1 раз в 2 недели (n=59) 2 мг/мл препарата ВИМИЗАЙМ^™ или плацебо (n=59) в ходе рандомизированного, двойного «слепого», плацебо-контролируемого исследования.

Реакции, связанные с инфузией (РСИ), определяются как реакции, возникающие в период от начала инфузии и до завершения следующего дня. РСИ были наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов, которые проходили курс лечения препаратом ВИМИЗАЙМ^™ в ходе клинических исследований. РСИ могут включать (в себя) аллергические реакции (см. раздел «Анафилактические и тяжелые аллергические реакции»).

В ходе клинических исследований наблюдались серьезные РСИ: реакции гиперчувствительности (включая анафилактические) и рвота. Самыми частыми симптомами РСИ, отмечавшиеся у ≥10% пациентов, получавших ВИМИЗАЙМ^™ (чаще чем на фоне плацебо ≥5%), были следующие: головная боль, тошнота, рвота, лихорадка, озноб и боль в животе. Выраженность РСИ была преимущественно слабой или средней, частота их развития была выше в течение первых 12 недель лечения и имела тенденцию со временем снижаться.

В Таблице 3 приведены данные о нежелательных реакциях, выявленных в клинических исследованиях у пациентов на фоне лечения элосульфазой альфа.

Таблица 3: Нежелательные реакции, возникающие у пациентов на фоне лечения элосульфазой альфа ≥5% чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо

* — MedDRA (Медицинский словарь терминологии регулятивной деятельности)

В связи с вероятностью возникновения РСИ на введение препарата ВИМИЗАЙМ^™ пациентам перед инфузией следует назначать антигистаминные препараты в сочетании с жаропонижающими средствами или без них. Лечение РСИ определяется тяжестью реакции и включает в себя снижение скорости инфузии (вплоть до полной временной приостановки инфузии) и/или дополнительное назначение антигистаминных препаратов, жаропонижающих средств и/или глюкокортикостероидов. В ряде случаев при лечении пациентов, у которых возникали РСИ, при последующих инфузиях требовалось снижение скорости введения и профилактическое назначение дополнительных лекарственных средств.

При развитии тяжелой РСИ следует немедленно остановить введение препарата ВИМИЗАЙМ^™ и начать соответствующее лечение. Необходимо учитывать риски и преимущества возобновления введения элосульфазы альфа после возникновения тяжелых реакций.

Иммуногенность

При применении препарата ВИМИЗАЙМ^™, также как при применения других лекарственных препаратов белковой природы, возможно развитие иммуногенных реакций. На оценку частоты образования антител в значительной степени оказывают влияние чувствительности и специфичности используемых лабораторных тестов. Кроме того, на частоту выявления антител (в том числе нейтрализующих) может оказывать влияние ряд других факторов: особенность методологии выполнения анализа, обработки образцов, время их сбора, прием сопутствующих препаратов и основное заболевание. По этой причине сравнение частоты образования антител к препарату ВИМИЗАЙМ^™ с частотой образования антител к другим препаратам может быть неправомочным.

У всех пациентов, получавших лечение препаратом ВИМИЗАЙМ^™, отмечалось образование антител к препарату, минимум 1 раз в течение исследования выявлялись нейтрализующие антитела, способные препятствовать связыванию препарата с катион-независимым маннозо-6- фосфатным рецептором. На протяжении исследования у больных наблюдалось повышение эффективности лечения и постепенное снижение концентрации кератансульфата в моче, независимо от присутствия антител к препарату. Связи между высоким титром антител или наличием нейтрализующих антител и снижением эффективности или развитием анафилаксии и прочих реакций гиперчувствительности не наблюдалось. Антитела класса IgE к элосульфазе альфа обнаруживались у ≥10% пациентов, получавших лечение, и не всегда сопровождались развитием анафилаксии или других реакций гиперчувствительности и/или отказом от лечения.

Передозировка

Случаи передозировки в клинических исследованиях не наблюдались.

Взаимодействие

Исследования взаимодействия препарата ВИМИЗАЙМ^™ с другими лекарственными средствами не проводились.

Нельзя смешивать препарат ВИМИЗАЙМ^™ в одном инфузионном пакете с другими препаратами.

Препарат ВИМИЗАЙМ^™ разводят только раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) (см. раздел «Инструкция по приготовлению и введению препарата»).

Особые указания

Очень важно, особенно в случае тяжелых форм заболеваний, начать лечение как можно раньше, до появления необратимых клинических проявлений заболевания.

Анафилактические и тяжелые аллергические реакции

Как и в случае внутривенного применения других лекарственных препаратов белковой природы, возможно развитие тяжелых реакций гиперчувствительности. У некоторых пациентов, получавших препарат ВИМИЗАЙМ^™, наблюдалась анафилаксия и тяжелые аллергические реакции (см. Таблица 3). При развитии подобных реакций следует немедленно прекратить инфузию и начать проведение соответствующего лечения. Пациентам, у которых в прошлом отмечались тяжелые аллергические реакции на введение препарата ВИМИЗАЙМ^™, при последующих введениях следует соблюдать осторожность.

Реакции, связанные с инфузией

Тяжесть реакций, связанных с инфузией, была преимущественно низкой или средней, частота была выше в течение первых 12 недель лечения и со временем имела тенденцию к снижению. В связи с вероятностью возникновения РСИ на введение препарата ВИМИЗАЙМ^™ пациентам перед инфузией следует назначать антигистаминные препараты в сочетании с жаропонижающими препаратами или без них. Лечение РСИ определяется тяжестью реакции и включает в себя снижение скорости инфузии (вплоть до полной временной приостановки инфузии) и/или дополнительное назначение антигистаминных препаратов, жаропонижающих препаратов и/или глюкокортикостероидов. В ряде случаев при лечении пациентов, у которых возникали РСИ, при последующих инфузиях требовалось снижение скорости введения и профилактическое назначение дополнительных лекарственных средств.

При развитии тяжелой РСИ следует немедленно остановить введение препарата ВИМИЗАЙМ^™ и начать соответствующее лечение. В случае возникновения тяжелых реакций, необходимо учитывать риски и пользу последующих инфузий элосульфазы альфа для пациента.

Компрессия спинного мозга или компрессия шейного отдела спинного мозга

Компрессия спинного мозга или шейного отдела спинного мозга (КСМ) является тяжелым осложнением МПС IV_А и может развиваться при естественном течении заболевания. В клинических испытаниях КСМ возникала как у пациентов, получавших инфузии препаратом ВИМИЗАЙМ^™, так и у пациентов, получавших плацебо. За пациентами с МПС IV_А необходимо вести наблюдение на предмет выявления признаков и симптомов КСМ (боль в спине, паралич конечностей ниже уровня компрессии, недержание мочи и кала) и обеспечить им необходимый клинический уход.

При необходимости ограничения потребления солей натрия

Лекарственный препарат ВИМИЗАЙМ^™ содержит 8 мг натрия на флакон; кроме того, препарат разводят в растворе натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инфузии (см. раздел «Инструкция по приготовлению и введению препарата»). Нужно учитывать данную информацию пациентам, находящимся на диете с ограничением употребления солей натрия.

D-сорбит

Пациентам с редкой наследственной проблемой непереносимости фруктозы не следует принимать данный препарат.

Репродуктивная функция

Нарушений репродуктивной функции в доклинических исследованиях элосульфазы альфа не наблюдалось.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния препарата ВИМИЗАЙМ^™ на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. При применении препарата ВИМИЗАЙМ^™ наблюдались случаи головокружения, что может отрицательно повлиять на способность пациентов к осуществлению деятельности, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

По 5,0 мл во флаконе из бесцветного боросиликатного стекла 1-го гидролитического класса согласно Евр. Ф., раздел 3.2.1, герметично укупоренный бутиловой резиновой пробкой с фторполимерным покрытием и обжатый алюминиевым колпачком с отщелкивающейся полипропиленовой крышкой.

По одному флакону вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в холодильнике при температуре от +2 до +8 °С.

Не замораживать и не встряхивать.

Хранить в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Заказать товар