Формы выпуска: капсулы
Описание
Непрозрачные капсулы от оранжевого до серовато-оранжевого цвета с красной надписью «NVR» и «SI».
Состав
1 капсула содержит 100 мг иматиниба в форме иматиниба мезилата.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код ATX: L01XE01.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Иматиниб является ингибитором протеин-тирозинкиназы, который в условиях invitro, на клеточном уровне и в условиях invivo блокирует тирозинкиназу кластерного региона точечного разрыва Абельсона (Bcr-Аbl). Данное вещество селективно подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз в Вcr-Аbl-положительных клеточных линиях, а также в свежих лейкемических клетках, полученных от пациентов, страдающих хроническим миелолейкозом с филадельфийской хромосомой и острым лимфобластным лейкозом. В тестах трансформации колоний с использованием периферической крови exvivo и образцов костного мозга, иматиниб оказывал селективное ингибирующее влияние на Вcr-Аbl-положительные клеточные колонии, полученные от пациентов, страдающих хроническим миелолейкозом.
В условиях invivo в моделях на животных с применением Вcr-Аbl-положительных опухолевых клеток данный препарат сам по себе проявляет противоопухолевую активность.
Иматиниб также является ингибитором тирозинкиназ рецепторов тромбоцитарного ростового фактора (PDGF) и ростового фактора стволовых клеток (SCF), c-Kit, и ингибирует клеточные процессы, опосредованные PDGF и SCF. В условиях invitro иматиниб подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (СОЖКТ), экспрессирующих активирующую мутацию kit. В патогенезе миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, гиперэозинофильного синдрома, хронического эозинофильного лейкоза и бугорковой дерматофибросаркомы играет роль нерегулируемая активация PDGFR или Abl протеиновых тирозинкиназ вследствие слияния с различными белками-партнерами или вследствие нерегулируемой экспрессии PDGF. Кроме этого, нерегулируемая активация c-Kit или PDGFR играет роль в формировании системного мастоцитоза. Иматиниб блокирует сигнальные пути и пролиферацию клеток, вызванную вышедшей из-под контроля активностью киназ рецепторов PDGFR, Kit и Аbl.
Фармакокинетика
Фармакокинетику Гливека оценивали в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Профили фармакокинетики в плазме крови анализировали на 1 сутки, а также на 7 либо 28 сутки, к которым плазменные концентрации достигали равновесного состояния.
Всасывание
Биодоступность иматиниба в форме капсул после приема внутрь составляет в среднем 98%. При приеме внутрь коэффициент вариации показателя AUC иматиниба в плазме крови находится в диапазоне от 40 до 60%. При приеме препарата с пищей с высоким содержание жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (Сmax снижается на 11%, a tmax увеличивается на 1,5 часа), также несколько снижается AUC (7,4%).
Распределение
Согласно данным, полученным в экспериментах invitro, при клинически значимых концентрациях иматиниб на 95% связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбумином и альфа-кислотным-гликопротеином, и в незначительной степени — с липопротеином.
Метаболизм
Основным циркулирующим метаболитом у человека является N-деметилированное пиперазиновое производное (CGP71588), которое в условиях invitro обладает такой же фармакологической активностью, как и исходное соединение. Было установлено, что показатель AUC в плазме для данного метаболита составляет лишь 16% от показателя AUC для иматиниба. Степень связывания N-деметилированного метаболита с белками плазмы крови аналогична степени связывания исходного соединения.
Выведение
Основываясь на данных о выделении соединения(ий) после перорального приема 14С-меченного иматиниба, можно сказать, что примерно 81% от дозы выводится в течение 7 дней с калом (68% от дозы) и мочой (13% от дозы). Неизмененный иматиниб составляет при этом 25% от принятой дозы (5% в моче, 20 % в кале), а остальное количество препарата выводится в виде метаболитов.
Фармакокинетика в плазме крови
При пероральном приеме здоровыми добровольцами период полувыведения составлял примерно 18 часов, что свидетельствует о пригодности дозирования один раз в сутки. При применении иматиниба в диапазоне доз от 25 до 1000 мг увеличение среднего значения AUC при повышении дозы носило линейный и пропорциональный величине дозы характер. При многократном применении изменений кинетики иматиниба не происходит, и при ежедневном приеме наблюдается 1,5-2,5-кратное накопление препарата.
Популяционная фармакокинетика
Согласно данным анализа популяционной фармакокинетики, возраст оказывает незначительное влияние на объем распределения препарата (у пациентов старше 65 лет возрастает на 12%). Считается, что это изменение не имеет клинической значимости. Влияние массы тела на клиренс иматиниба таково, что у пациентов с массой тела 50 кг ожидаемый средний клиренс составляет 8,5 л/час, а у пациента с массой тела 100 кг клиренс возрастет до 11,8 л/час. Величина этих изменений расценивается как недостаточная для того, чтобы корректировать дозу препарата в зависимости от массы тела. Пол не оказывает влияния на кинетику иматиниба. Дальнейший анализ популяционной фармакокинетики в рамках исследования фазы III с участием пациентов с впервые диагностированным хроническим миелолейкозом показал, что влияния ковариат и сопутствующих препаратов на клиренс и объем является малым и недостаточно выраженным для того, чтобы корректировать дозу препарата.
Фармакокинетика у детей
В исследованиях фазы I и фазы II было показано, что у детей, как и у взрослых пациентов, иматиниб при приеме внутрь быстро всасывается. При применении доз 260 и 340 мг/м2 у детей были достигнуты такие концентрации препарата в крови, как и при применении соответственно доз 400 мг и 600 мг у взрослых пациентов. Сравнение показателей AUC(0-24) на 8 сутки и на 1 сутки при применении дозы 340 мг/м2 выявило 1,7-кратное накопление препарата при условии многократного приема один раз в день.
Нарушение функции органов
Иматиниб и его метаболиты не выделяются почками в значительном количестве. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек наблюдается более высокая концентрация препарата в плазме крови, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Возрастание происходит примерно в 1,5-2 раза, что соответствует 1,5-кратному возрастанию концентрации альфа-кислотного гликопротеина (АКГП, AGP) в плазме крови, с которым иматиниб вступает в сильную связь. У пациентов с нарушением функции почек и пациентов с нормальной функцией почек клиренс иматиниба, не связанного с белками плазмы крови, по всей видимости является одинаковым, поскольку почечная экскреция является второстепенным путем выведения иматиниба.
Хотя результаты фармакокинетического анализа показали наличие значительной межсубъектной вариации, у пациентов с различной степенью нарушения функции печени в сравнении со здоровыми пациентами средняя экспозиция иматиниба не возрастала.
Показания к применению
Лечение взрослых и детей с впервые диагностированным положительным (с наличием филадельфийской хромосомы в лейкоцитах) хроническим миелолейкозом (Ph+ ХМЛ), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия терапии.Лечение взрослых и детей с хроническим миелолейкозом (Ph+ ХМЛ) в хронической фазе при неэффективности предварительно проведенного лечения интерфероном альфа.Лечение взрослых и детей с впервые диагностированным положительным (с наличием филадельфийской хромосомы в лейкоцитах) острым лимфобластным лейкозом (Ph+ ОЛЛ) в составе химиотерапии.Лечение взрослых с положительным острым лимфобластным лейкозом в стадии рецидива или при стойкой толерантности (как монотерапия).Лечение взрослых с миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями (МДС/МПЗ), связанными с генетической перестройкой рецептора тромбоцитарного фактора роста.Лечение взрослых с поздними стадиями гиперэозинофильного синдрома (ГЭС) и/или хронической эозинофильной лейкемии (ХЭЛ) с перестройкой генов FIP1L1-PDGFRa.
Эффект от применения Гливека при трансплантации костного мозга изучен недостаточно.
Лекарственное средство также показано для:Лечения взрослых с позитивной Kit мутацией (CD117) с неоперабельными и/или метастазирующими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (СОЖКТ).Адьювантной терапии взрослых с позитивной Kit мутацией (CD117) со злокачественными СОЖКТ, у которых существует высокий риск рецидива после резекции. Пациенты с низким или очень низким риском могут не получать адъювантной терапии.Лечения взрослых с неоперабельной, рекуррентной и/или метастазирующей выбухающей дерматофибросаркомой (ВДФС).
У взрослых и детей эффективность Гливека оценивается на основании данных о частоте общего гематологического и цитогенетического ответа и времени выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, частоты гематологического и цитогенетического ответа при Ph+ ОЛЛ, МДС/МПЗ, частоты гематологического ответа при ГЭС/ХЭЛ и частоты объективного ответа у взрослых пациентов с неопербельными и/или метастазирующими СОЖКТ выбухающей дерматофибросаркомой, а также выживаемости без прогрессирования при адъювантной терапии пациентов со злокачественными СОЖКТ. Опыт применения Гливека у пациентов с МДС/МПЗ, ассоциированными с генной перестройкой PDGFR очень ограничен. За исключением впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе, контролируемых исследований, доказывающих клиническую пользу или увеличение выживаемости при этих заболеваниях не проводилось.
Способ применения и дозы
Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов со злокачественными новообразованиями крови и злокачественными саркомами, в зависимости от нозологии.
Назначенные дозы следует принимать внутрь во время еды, запивая большим количеством воды, чтобы свести к минимуму риск раздражения желудочно-кишечного тракта. Препарат в дозах 400 или 600 мг назначают один раз в сутки, тогда как дозу в 800 мг следует назначать по 400 мг 2 раза в сутки, утром и вечером.
Если пациент не может проглотить капсулу, ее содержимое можно растворить в стакане с негазированной водой или в яблочном соке. Так как в исследованиях на животных продемонстрирована репродуктивная токсичность, и потенциальный риск для плода человека неизвестен, женщинам детородного возраста, открывающим капсулы, следует соблюдать осторожность при обработке содержимого и избегать контакта с кожей, глазами или вдыхания. После работы с открытыми капсулами следует немедленно вымыть руки.
Дозирование при хроническом миелолейкозе (ХМЛ)
Рекомендуемая доза Гливека для пациентов с ХМЛ в хронической фазе составляет 400 мг в сутки. Хроническая фаза ХМЛ определяется, если удовлетворяются все следующие критерии: бластов <15% в крови и костном мозге, базофилов в периферической крови <20%, тромбоцитов >100 х 109/л.
Рекомендуемая доза Гливека для пациентов в фазе акселерации составляет 600 мг/сут. Фаза акселерации определяется наличием любого из следующих явлений: бластов ≥15%, но <30% в крови или в костном мозге, бластов и пролимфоцитов ≥30% в крови или в костном мозге (при условии, что бластов <30%), базофилов в периферической крови ≥20%, тромбоцитов <100 х 109/л, независимо от лечения.
Рекомендуемая доза Гливека для пациентов с бластным кризом составляет 600 мг/сут. Бластный криз определяется как количество бластов ≥30% в крови или в костном мозге, или при наличии экстрамедуллярных проявлений заболевания, кроме гепатоспленомегалии.
Длительность терапии: в клинических исследованиях лечение Гливеком продолжалось до прогрессирования заболевания. Эффект прекращения лечения после достижения полного цитогенетического ответа не изучался.
Вопрос об увеличении дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг у пациентов с хронической фазой заболевания или с 600 мг до максимум 800 мг (принимается по 400 мг дважды в сутки) у пациентов с фазой акселерации или бластным кризом может рассматриваться при условии отсутствия тяжелых нежелательных реакций и тяжелой, не связанной с лейкемией, нейтропении или тромбоцитопении в следующих ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время), отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после как минимум 3 месяцев лечения, отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы необходимо проведение тщательного мониторинга, учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении высоких доз.
Дозирование при ХМЛ у детей
Дозы у детей старше 2 лет зависят от площади поверхности тела (мг/м2). Для детей с ХМЛ в хронической и прогрессирующей фазе рекомендуемая доза составляет 340 мг/м2 в сутки (не превышая максимальную суточную дозу 600 мг). Препарат можно назначать один раз в сутки или альтернативно суточную дозу делить на 2 приема — утром и вечером. Рекомендуемые дозы в настоящее время установлены исходя из опыта применения препарата у небольшого числа детей. Нет опыта применения Гливека у детей в возрасте до 2 лет.
Вопрос об увеличении дозы с 340 мг/м2 до 570 мг/м2 (не превышать общую дозу 800 мг) у детей может рассматриваться при отсутствии тяжелых нежелательных реакций и тяжелой, не связанной с лейкемией, нейтропении или тромбоцитопении в следующих ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после как минимум 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы необходимо проведение тщательного мониторинга, учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении высоких доз.
Дозирование при остром лимфобластном лейкозе с позитивной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ОЛЛ)
Рекомендуемая доза Гливека для лечения взрослых пациентов с Ph+ ОЛЛ составляет 600 мг в сутки. Терапия при этом заболевании должна проводиться под наблюдением эксперта в области гематологии на всех этапах лечения.
Схема лечения. На основе существующих данных доказана эффективность и безопасность Гливека при применении в дозе 600 мг/сут в комбинации с химиотерапией в фазах индукции, консолидации и поддерживающей фазе химиотерапии для взрослых пациентов с впервые диагностированной Ph+ ОЛЛ. Длительность терапии Гливеком может варьировать в зависимости от выбранной программы лечения, но в большинстве случаев более длительный прием Гливека дает лучшие результаты.
Для взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной Ph+ ОЛЛ монотерапия Гливеком в дозе 600 мг/сут является безопасной, эффективной и может проводиться, пока болезнь не начнет прогрессировать.
Дозирование при миелодиспластических /миелопролиферативных заболеваниях (МДС/МПЗ)
Рекомендуемая доза Гливека для лечения пациентов с МДС/МПЗ составляет 400 мг в сутки.
Продолжительность лечения. В настоящее время завершено только одно клиническое исследование; лечение Гливеком продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составляла 47 месяцев (24 дня — 60 месяцев).
Дозирование при ГЭС/ХЭЛ
Рекомендуемая доза Гливека для лечения пациентов с ГЭС/ХЭЛ составляет 100 мг в сутки. Для пациентов с повышенным уровнем активности FIP1L1-PDGFR-альфакиназ рекомендуемая доза составляет 100 мг в сутки. Повышение дозы от 100 мг до 400 мг может быть рассмотрено для пациентов, у которых не наблюдается нежелательных реакций, и если ответ на лечение недостаточно эффективен.
Лечение следует продолжать до тех пор, пока пациент продолжает получать от него пользу. Дозирование при СОЖКТ
Рекомендуемая доза Гливека для лечения пациентов с неоперабельной и/или метастатической злокачественной СОЖКТ составляет 400 мг в сутки. Данные о влиянии увеличения дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов, у которых болезнь прогрессирует на фоне низких доз, ограничены.
Длительность лечения: в клинических исследованиях с участием пациентов с СОЖКТ лечение Гливеком продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составляла 7 месяцев (от 7 дней до 13 месяцев). Эффект от прекращения лечения после достижения ответа не изучался.
Рекомендуемая доза Гливека для адъювантного лечения взрослых пациентов после резекции СОЖКТ составляет 400 мг/сут. Оптимальная продолжительность лечения пока не установлена.
Длительность лечения в клинических исследованиях, которые проводились с целью обоснования применения препарата при этом показании, составила 36 месяцев.
Дозирование при выбухающей дерматофибросаркоме (ВДФС)
Рекомендуемая доза Гливека для лечения пациентов с ВДФС составляет 800 мг в сутки.
Коррекция дозы при развитии нежелательных реакций
Негематологические нежелательные реакции
В случае развития тяжелых негематологических нежелательных реакций при применении Гливека следует прекратить лечение до улучшения состояния пациента. Позже лечение может быть продолжено с учетом тяжести нежелательных реакций, которые наблюдались при предыдущей дозировке.
При уровне билирубина в 3 раза выше верхней границы нормы (или при повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз от верхней границы нормы) следует прекратить применение Гливека до тех пор, когда будет наблюдаться снижение билирубина до уровня, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 1,5 раза, а трансаминаз — до уровня, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 2,5 раза. Лечение Гливеком может быть продолжено в сниженных суточных дозах. Для взрослых дозу следует снижать от 400 до 300 мг/сут, или от 600 до 400 мг/сут, или с 800 мг до 600 мг, а для детей — от 340 до 260 мг/м2 в сутки.
Гематологические нежелательные реакции
При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу препарата или прекратить лечение.
АКН = абсолютное количсетво нейтрофилов
а наблюдается минимум через месяц лечения
Дозирование в особых группах пациентов:
Применение в педиатрии
Опыт лечения детей с ХМЛ в возрасте до 2 лет отсутствует. Опыт лечения детей с Ph+ ОЛЛ ограничен, а с МДС/МПЗ и ВДФС — очень ограничен. Опыт лечения детей или подростков с СОЖКТ и ГЭС/ХЭЛ отсутствует.
Нарушение функции печени
Иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени. Пациентам с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени препарат следует назначать в минимальной рекомендованной дозе 400 мг. При непереносимости дозу можно уменьшить.
Классификация нарушений функции печени
ВГН = верхняя граница нормы, принятой в лечебном учреждении.
ACT = аспартатаминотрансфераза.
Нарушение функции почек
Иматиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительном количестве. Поскольку почечный клиренс иматиниба незначителен, у пациентов с нарушением функции почек снижение клиренса препарата в неизмененном виде не наблюдается. Пациентам с легким или умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 20-59 мл/мин) препарат следует назначать в минимальной рекомендованной начальной дозе 400 мг один раз в сутки. Хотя имеющихся данных недостаточно, пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <20 мл/мин) и тем, кому проводят диализ, препарат также назначают в начальной дозе 400 мг. Однако таким пациентам препарат назначают с осторожностью. Дозу можно уменьшить при непереносимости препарата или повысить при недостаточной эффективности.
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетика иматиниба у пожилых людей специально не изучалась. В клинических исследованиях, включавших 20% пациентов в возрасте 65 лет и старше, особенностей фармакокинетики препарата, связанных с возрастом, не наблюдалось. Специальных рекомендаций по дозированию у пациентов пожилого возраста не требуется.
Противопоказания
Применение препарата противопоказано пациентам, имеющим установленную гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.
Особые указания и меры предосторожности
Гливек следует принимать во время еды и запивать большим количеством воды, чтобы минимизировать риск развития нарушений со стороны ЖКТ.
При назначении Гливека одновременно с другими препаратами существует потенциальный риск взаимодействия. У одного пациента, который принимал парацетамол при повышении температуры тела, причиной смерти была острая печеночная недостаточность. Хотя этиология в настоящее время неизвестна, парацетамол следует принимать с особой осторожностью.
С осторожностью следует применять Гливек с ингибиторами протеазы, противогрибковыми средствами группы азолов, некоторыми макролидами, CYP3A4 субстратами с узким терапевтическим окном (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, алфентанил, терфеналин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина.
При одновременном введении иматиниба с лекарственными средствами, индуцирующими CYP3A4 (например, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или Зверобоем обычным), экспозиция Гливека может значительно уменьшаться, потенциально повышая риск неэффективности терапии. Таким образом, одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба следует избегать.
Гипотиреоз
Сообщалось о клинических случаях развития гипотиреоза у пациентов, получавших заместительную терапию левотироксином после тиреоидектомии при проведении сочетанной терапии Гливеком. У таких пациентов необходимо регулярно контролировать уровень тиреотропного гормона.
Гепатотоксичность
У пациентов с нарушением функции печени (легкой, умеренной или тяжелой степени) следует регулярно контролировать анализы периферической крови и уровни ферментов печени.
При комбинированной терапии Гливеком с химиопрепаратами в высоких дозах у пациентов отмечали проявление транзиторного нарушения функции печени в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. Кроме того, были редкие сообщения о случаях развития острой печеночной недостаточности. В случаях комбинированного применения Гливека с другими химиотерапевтическими режимами, также способными вызывать нарушение функции печени, рекомендуется постоянного контролировать функцию печени.
Задержка жидкости
В связи с тем, что при применении Гливека приблизительно в 2,5% случаев у пациентов с впервые диагностованным ХМЛ отмечали выраженную задержку жидкости (плевральный выпот, периферические отеки, отек легких, асцит), рекомендуется регулярно контролировать массу тела. В случае быстрого неожиданного увеличения массы тела следует провести обследование больного и при необходимости назначить соответствующую поддерживающую терапию и уход. В клинических исследованиях такие случаи чаще отмечали у пациентов пожилого возраста и пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе
Пациенты с заболеваниями сердца или почечной недостаточностью
Следует внимательно контролировать пациентов с заболеваниями сердца, факторами риска возникновения сердечной недостаточности, или с почечной недостаточностью в анамнезе; пациентов с признаками или симптомами сердечной недостаточности нужно обследовать и назначить лечение.
У пациентов с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) со скрытой эозинофильной инфильтрацией миокарда наблюдались отдельные случаи развития кардиогенного шока/дисфункции левого желудочка, что было связано с дегрануляцией эозинофилов в начале терапии Гливеком. Сообщалось, что при назначении системных стероидов, использовании систем поддержания кровообращения и при временном прекращении приема Гливека такие состояния носили обратимый характер.
Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания и системный мастоцитоз могут сопровождаться высоким уровнем эозинофилов. Поэтому у пациентов, страдающих ГЭС/ХЭЛ, а также у пациентов, страдающих МДС/МПЗ или СМ, ассоциированными с высоким уровнем эозинофилов, следует контролировать ЭКГ и определять уровень тропонина в сыворотке крови. Если отмечаются патологические изменения, на этапе начальной фазы лечения следует рассмотреть возможность профилактического применения системных стероидов (1–2 мг/кг) на протяжении 1–2 недель как сопутствующей с Гливеком терапии.
Желудочно-кишечное кровотечение
В исследованиях с участием пациентов с неоперабельными или метастатическими СОЖКТ сообщалось о желудочно-кишечных и внутриопухолевых кровотечениях. На основании имеющихся данных выявлено, что не существует предрасполагающих факторов (например, размер опухоли, локализация опухоли, нарушения свертывания крови), которые относят пациентов с СОЖКТ в группу высокого риска любого типа кровотечения. В постмаркетинговой практике поступали сообщения о желудочной антральной сосудистой эктазии (GAVE) как редкой причине желудочно-кишечного кровотечения у пациентов с ХМЛ, ОЛЛ и другими заболеваниями. Поэтому следует наблюдать за симптомами со стороны ЖКТ в начале и в ходе лечения Гливеком и при необходимости рассматривать целесообразность прекращения терапии Гливеком (см. Нежелательные реакции).
Синдром лизиса опухоли
У пациентов, получавших лечение Гливеком, наблюдались случаи синдрома лизиса опухоли (СЛО). В виду возможного развития СЛО, перед началом терапии Гливеком следует осуществить коррекцию клинически значимой дегидратации и купировать высокие уровни мочевой кислоты.
Реактивация вирусного гепатита В
Возможна реактивация вирусного гепатита В у пациентов, являющихся хроническими носителями данного вируса, после прохождения пациентами курса лечения ингибиторами тирозинкиназы BCR-ABL, такими как иматиниб. В некоторых случаях при применении препаратов из группы ингибиторов BCR-ABL-тирозинкиназы реактивация гепатита В вызывала острую печеночную недостаточность или фульминантный гепатит, которые в свою очередь приводили к необходимости трансплантации печени или к летальному исходу.
Пациенты должны быть обследованы на наличие гепатита В до начала терапии иматинибом. Пациентов, которые уже принимают препарат иматиб, следует проверить на наличие гепатита В для определения хронического вирусоносительства. Перед началом терапии пациентам с серопозитивным статусом гепатита В (включая пациентов в активной фазе заболевания) и пациентам с позитивными результатами тестирования на гепатит В во время терапии иматинибом необходима консультация специалиста в области заболеваний печени и имеющего опыт лечения гепатита В. У носителей вируса гепатита В, которым требуется лечение иматинибом, необходимо тщательно контролировать появление жалоб и симптомов активного гепатита В на протяжении всего лечения и в течение нескольких месяцев после прекращения терапии.
Лабораторные исследования
Во время терапии Гливеком следует систематически проводить полный клинический анализ периферической крови. При применении Гливека для лечения больных, страдающих ХМЛ, наблюдалось возникновение нейтропении или тромбоцитопении. Однако частота развития этих видов цитопении зависит от фазы заболевания. При ХМЛ в фазе бластного криза и в фазе акселерации эти нежелательные явления отмечаются чаще, чем в хронической фазе заболевания. При возникновении этих нежелательных явлений рекомендуется временно отменить Гливек или снизить его дозу, как рекомендовано в разделе «Дозы и способ применения».
Во время терапии Гливеком необходимо регулярно контролировать функцию печени (уровни трансаминаз, билирубина, щелочной фосфатазы). В случае отклонений этих лабораторных показателей от нормы рекомендуется снизить дозу препарата или временно его отменить.
Гливек и его метаболиты экскретируются через почки в незначительном количестве. Как известно, клиренс креатинина уменьшается с возрастом, а возраст не влияет в значительной степени на кинетику Гливека. У пациентов с нарушением функции почек уровень иматиниба в плазме крови несколько выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (возможно в связи с повышенным уровнем альфа-кислого гликопротеина, который является иматинибсвязывающим протеином у таких пациентов). У пациентов с легкой (клиренс креатинина 40–59 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина <20 мл/мин) степенью почечной недостаточности взаимосвязи между величиной экспозиции иматиниба и степенью нарушения функции почек, определяемой по уровню клиренса креатинина не имеется. Однако при плохой переносимости начальные дозы Гливека можно снизить, как это указано в разделе «Дозы и способ применения».
Дети и подростки
Имеются сообщения о задержке роста, наблюдавшейся среди детей и детей предподросткового возраста, получавших Гливек. Долгосрочные эффекты длительного приема Гливека на рост у детей не установлены. Поэтому у детей, получающих терапию Гливеком рекомендуется тщательно контролировать динамику роста.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами
Имеются сообщения о случаях автомобильных аварий с участием пациентов, принимавших Гливек. Хотя большинство из этих сообщений по оценкам предположительно не имеет связи с приемом Гливека, пациентов следует предупредить о том, что во время лечения Гливеком у них могут возникать нежелательные эффекты, такие как головокружение, нечеткость зрения или сонливость. Поэтому при управлении транспортными средствами и работе с механизмами рекомендуется соблюдать осторожность.
Женщины детородного возраста, беременность и грудное вскармливание
Женщинам детородного возраста следует рекомендовать применять высокоэффективные средства контрацепции в период лечения Гливеком.
Беременность. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Клинические исследования применения Гливека у беременных женщин не проводились. Имеются постмаркетинговые сообщения о спонтанных абортах и врожденных аномалиях у детей, чьи матери принимали Гливек. Препарат не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода. Если препарат назначен в период беременности, пациентку необходимо проинформировать относительно потенциального риска для плода.
Грудное вскармливание. Иматиниб и его активный метаболит могут проникать в грудное молоко. Отношение концентраций в плазме и молоке равно 0,5 для иматиниба и 0,9 для метаболита, что свидетельствует о более выраженном распределении метаболита в молоко. Учитывая объединенную концентрацию иматиниба и метаболита и максимальное суточное потребление молока грудным ребенком, общая экспозиция ожидается низкой (примерно 10% терапевтической дозы). Однако поскольку влияние экспозиции иматиниба в низких дозах на грудного ребенка неизвестно, женщины, принимающие Гливек, не должны кормить грудью.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Препараты, которые могут влиять на концентрацию иматиниба в плазме крови
Препараты, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови
Действующие вещества, ингибирующие активность изоферментов CYP3A4 системы цитохрома Р450 (например, ингибиторы протеазы, такие как индинавир, лопинавир/ ритонавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; азол имидазола, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, а также определенные макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин и телитромицин) могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Наблюдалось значительное повышение показателей (среднее Сmax и AUC иматиниба на 26% и 40%, соответственно) у здоровых добровольцев при назначении иматиниба одновременно с разовой дозой кетоконазола (ингибитор CYP3A4). Следует с осторожностью назначать Гливек одновременно с ингибиторами CYP3A4.
Препараты, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови
Действующие вещества, являющиеся индукторами активности CYP3A4, могут усиливать метаболизм и снижать концентрацию иматиниба в плазме крови. Одновременное назначение с индукторами CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или препараты зверобоя) может значительно снижать эффективность препарата Гливек.
При предварительном назначении 14 здоровым добровольцам многократных доз рифампицина (по 600 мг ежедневно в течение 8 суток) с последующим разовым назначением препарата Гливек в дозе 400 мг, наблюдалось повышение клиренса перорально принятой дозы Гливек в 3,8 раза (90% доверительный интервал, в 3,5 — 4,3 раза), что привело к среднему снижению максимальной концентрации (Сmax), значения площади под кривой «концентрация-время» от 0до 24 часов (AUC0-24) и значения площади под кривой «концентрация-время» от 0 до ∞ (AUC0-∞) на 54%, 68% и 74%, соответственно, по сравнению с соответствующими показателями при режиме без назначения рифампицина перед применением Гливека. Подобные результаты наблюдались у пациентов со злокачественной опухолью — глиомой, которые принимали Гливек при одновременном приеме энзим-индуцирующих противоэпилептических препаратов, таких как карбамазепин, окскабазепин, фенитоин, фосфенитоин, фенобарбитал, примидон. Значение AUC иматиниба в плазме крови снижалось на 73% по сравнению с пациентами, которые не принимали энзим-индуцирующих противоэпилептических препаратов. В двух опубликованных исследованиях при одновременном назначении иматиниба и препаратов зверобоя, наблюдалось уменьшение AUC Гливека на 30 — 32%. У пациентов, которым был назначен рифампицин или другие индукторы CYP3A4, следует рассмотреть применение альтернативных средств, имеющих меньший энзим-индуцирующий потенциал.
Препараты, концентрация которых может изменяться при применении Гливека
Иматиниб повышает среднее значение Сmax и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза, соответственно, что указывает на ингибирование CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует с осторожностью назначать Гливек и субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим окном (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, альфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел и хинидин).
Гливек может повышать концентрацию в плазме крови других препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 (например, триазолобензодиазепины, дигидропиридино-вые блокаторы кальциевых каналов, определенные ингибиторы HMG-CoA редуктазы, такие как статины и др.).
Из-за известного повышенного риска кровоточивости, связанного с использованием иматиниба (например, кровотечение), пациенты, которым требуется терапия антикоагулянтами, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин вместо производных кумарина таких как варфарин.
Иматиниб также ингибирует активность CYP2C9 и CYP2C19 invitro. Наблюдалась пролонгация протромбинового времени (РТ) после одновременного назначения варфарина. Поэтому при назначении кумаринов следует проводить непродолжительный мониторинг РТ в начале и в конце лечения Гливеком и при изменении дозирования препарата. Альтернативно следует рассмотреть назначения низкомолекулярного гепарина.
Invitro Гливек ингибирует активность изоэнзима CYP2D6 цитохрома Р450 при концентрациях, подобных тем, которые влияют на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки оказывает слабое ингибирующее влияние на СУР2О6-опосредованный метаболизм метопролола, с повышением Сmax и AUC метопролола приблизительно на 23% (90% доверительный интервал, 1,16 — 1,30). Коррекция дозы, очевидно, не нужна при одновременном введении иматиниба и субстратов CYP2D6, однако рекомендуется осторожность в отношении субстратов CYP2D6 с узкой терапевтической широтой, таких как метопролол. У пациентов, принимающих метопролол, следует рассмотреть необходимость клинического мониторинга.
Invitro Гливек ингибирует О-глюкуронизацию парацетамола / ацетаминофена (значение Ki = 58,5 мкмоль/л при терапевтических уровнях). Такое торможение не наблюдалось invivo после введения 400 мг Гливека и 1000 мг парацетамола. Высокие дозы Гливека и парацетамола не изучались.
Таким образом, при одновременном применении высоких доз Гливека и парацетамола необходима осторожность.
У пациентов после тиреоидэктомии, принимающих левотироксин, плазменная экспозиция левотироксина может снижаться при одновременном введении Гливека. В таких случаях рекомендуется осторожность. Однако механизм обнаруженного взаимодействия в настоящее время неизвестен.
Существует опыт одновременного применения Гливека с химиотерапией у пациентов с Ph+ ОЛЛ, но характеристики взаимодействия между лекарственными средствами для иматиниба и химиотерапевтических режимов недостаточно определены. Могут усиливаться нежелательные явления иматиниба, а именно — гепатотоксичность, миелосупрессия или другие; сообщалось также, что одновременный прием L-аспарагиназы может усиливать токсическое воздействие на печень. Таким образом, применение Гливека в составе комбинации требует мер предосторожности.
Нежелательные реакции
Пациенты с терминальной стадией злокачественного процесса могут находиться в таком состоянии, при котором трудно оценить причинную связь нежелательных реакций из-за наличия большого количества симптомов основного заболевания, его прогрессирования и одновременного назначения многих препаратов.
Нежелательные реакции были сходными при всех показаниях, за исключением двух. У пациентов с ХМЛ наблюдалось больше случаев миелосупрессии, чем у пациентов с СОЖКТ, вероятно, в связи с основным заболеванием. В исследовании с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими СОЖКТ у 7 (5%) пациентов развилось желудочно- кишечное кровотечение степени 3/4 в соответствии с общими токсикологическими критериями, внутриопухолевые кровоизлияния (3 пациента) или и то, и другое (1 пациент). Место расположения СОЖКТ может быть источником желудочно-кишечных кровотечений. Желудочно-кишечные и опухолевые кровотечения могут быть серьезными и иногда фатальными. При обоих заболеваниях часто (≥ 10%) сообщалось о таких, связанных с исследуемым препаратом, нежелательных реакциях, как легкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, мышечные спазмы и сыпь. Поверхностный отек был частым наблюдением во всех исследованиях и описывался преимущественно как параорбитальный отек или отек нижних конечностей. Однако эти отеки редко были тяжелыми, и они могут лечиться с помощью диуретиков, других поддерживающих мероприятий или уменьшением дозы Гливека.
При применении иматиниба в сочетании с высокими дозами химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ наблюдались проявления токсического воздействия на печень в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии.
Разнообразные нежелательные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с поверхностным отеком или без, могут вместе быть описаны как «задержка жидкости» в организме. Эти нежелательные реакции могут, как правило, исчезать при временном прекращении приема Гливека и/или при применении диуретиков и/или других соответствующих поддерживающих средств. Однако иногда эти нежелательные реакции могут быть серьезными или опасными для жизни: были сообщения о случаях с летальным исходом у нескольких пациентов с плевральным выпотом, застойной сердечной недостаточностью и почечной недостаточностью в клиническом анамнезе.
В педиатрических клинических исследованиях не было особых случаев, связанных с безопасностью препарата.
Нежелательные реакции, перечисленные ниже, классифицированы по частоте, начиная с наиболее частых, используя следующие условные обозначения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100); редко (≥ 1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая единичные случаи.
О пневмонии чаще всего сообщалось у пациентов с трансформированной ХМЛ и у пациентов с СОЖКТ.О головной боли чаще всего сообщалось у пациентов с СОЖКТ.На основе расчета пациенто-лет; нарушение функции сердца, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще наблюдались у пациентов с трансформируемой ХМЛ, чем с хронической ХМЛ.Ощущение прилива крови чаще наблюдалось у пациентов с СОЖКТ, а кровотечения (гематомы, геморрагии) — у пациентов с СОЖКТ и трансформируемой ХМЛ (в фазе акселерации ХМЛ-AP и в фазе бластного криза ХМЛ-ВС).О плевральном выпоте чаще сообщалось в отношении пациентов с СОЖКТ и пациентов с трансформируемой ХМЛ (ХМЛ-AP и ХМЛ-ВС), чем в отношении пациентов с хронической ХМЛ.
6+7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения были частыми у пациентов с СОЖКТ.Сообщалось о некоторых летальных случаях печеночной недостаточности и некроза печени.Скелетно-мышечные боли и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с СОЖКТ.
О следующих видах нежелательных реакций сообщалось преимущественно во время постмаркетинговых наблюдений. Они включают спонтанные сообщения о случаях, а также серьезные нежелательные реакции, которые наблюдались в продолжающихся исследованиях, программах с расширенным доступом и поисковых исследованиях при неутвержденных показаниях. Поскольку эти реакции наблюдались в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с экспозицией иматиниба.
Нарушения со стороны пищеварительной системы
Нечасто:Кишечная непроходимость/обструкция кишечника,
кровоизлияние в опухоль/некроз опухоли, желудочно-
кишечная перфорация2.
Редко:Дивертикулит, желудочная антральная сосудистая эктазия
(GAVE).
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Нечасто:Синдром эритродизестезии ладоней и ступней.
Редко:Лишайный кератоз, плоский лишай.
Очень редко:Токсический эпидермальный некролиз.
Неизвестной частоты:DRESS-синдром (синдром лекарственной
гиперчувствительности с сыпью, эозинофилией и системными симптомами), псевдопорфирия.
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Очень часто:Костно-мышечная боль после прекращения применения
иматиниба (включая миалгию, боль в конечностях, артралгию, боль в костях, боль в позвоночнике).
Редко:Аваскулярный некроз / некроз головки бедра,
рабдомиолиз/миопатия.
Неизвестной частоты:Задержка роста у детей.
Нарушения со стороны репродуктичной системы
Очень редко:Кровоизлияние в желтое тело/кровоизлияние в кисту
яичника.
Доброкачественные, злокачественные новообразования и новообразования неуточненного характера (в том числе кисты и полипы)
Редко: Синдром лизиса опухоли.
1Сообщалось о фатальных случаях у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и с другими серьезными сопутствующими нарушениями. 2Сообщалось о нескольких фатальных случаях у пациентов с желудочно-кишечной перфорацией.
Отклонения от нормы в результатах лабораторного обследования
Общий анализ крови
При ХМЛ цитопения, в частности, нейтропения и тромбоцитопения, были постоянными во всех исследованиях с высокой частотой при применении больших доз ≥ 750 мг (исследование фазы I). Однако следует отметить, что появление нейтропении также имеет четкую взаимосвязь со стадией заболевания; частота нейтропении 3-й или 4-й степени (АКН <1,0 х 109/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов <50 х 109/л) была в 4-6 раз выше при бластном кризе и в фазе акселерации (59-64% и 44-63% для нейтропении и тромбоцитопении, соответственно) по сравнению с пациентами с впервые диагностированной хронической фазой ХМЛ (16,7% нейтропения и 8,9% тромбоцитопения). При впервые диагностированной хронической фазе ХМЛ нейтропения 4-й степени (АКН <0,5 х 109/л) и тромбоцитопения 4-й степени (количество тромбоцитов <10 х 109/л) наблюдались у 3,6% и <1% пациентов, соответственно. Медиана длительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении колебалась от 3 до 4 недель, соответственно. При таких состояниях обычно является эффективным уменьшение дозы или временное прекращение приема Гливека, и редко — отмена препарата. У педиатрических пациентов с ХМЛ наиболее частым проявлением токсичности являются цитопении 3-й или 4-й степеней, в том числе нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Эти явления в большинстве случаев наблюдаются в течение нескольких первых месяцев терапии.
В исследовании с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими СОЖКТ анемия 3-й или 4-й степени выявлена у 5,4% и 0,7% пациентов, соответственно, хотя у некоторых из этих пациентов она могла быть связана с желудочно-кишечными или внутриопухолевыми кровотечениями. Нейтропения 3-й или 4-й степени наблюдалась у 7,5% и 2,7% пациентов, соответственно, а тромбоцитопения степени 3 — у 0,7% пациентов. Ни у одного из пациентов не развилось тромбоцитопении 4-й степени. Уменьшение количества лейкоцитов и количества нейтрофилов имело место преимущественно в течение первых шести недель терапии, далее показатели оставались относительно стабильными.
Биохимический анализ крови
Выраженное повышение уровня трансаминаз (<5%) или билирубина (<1%) наблюдалось у пациентов с ХМЛ и в большинстве случаев лечилось за счет уменьшения дозы или перерыва в терапии (медиана продолжительности этих эпизодов составляла примерно неделю). Лечение было окончательно прекращено из-за отклонения от нормы в лабораторных показателях функции печени менее, чем у 1% пациентов с ХМЛ. У пациентов с СОЖКТ (исследование В2222) наблюдалось 6,8% случаев повышения уровня АЛТ (АлАТ) степени 3 или 4 и 4,8% случаев повышения уровня ACT (АсАТ) степени 3 или 4. Повышение уровня билирубина отмечалось менее чем у 3% пациентов.
Сообщалось о случаях цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом, в том числе у одного пациента, который применял высокие дозы парацетамола.
Передозировка
Сообщалось о единичных случаях передозировки Гливека. Как правило, в большинстве из этих сообщаемых случаев исходом было улучшение или выздоровление. В случае передозировки необходимо провести обследование пациента и назначить соответствующую поддерживающуюся терапию.
Форма выпуска
По 12 капсул в блистере. 10 блистеров с инструкцией по применению в картонной коробке.
Материал блистера: ПВХ/алюминий (ПВХ/А1)
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года
Условия отпуска из аптек
По рецепту врача.